Sergio Endrigo nació el 15 de junio de 1933 en Pola (Península de Istria, actualmente parte de Croacia), era hijo del pintor y escultor, principalmente de temática funeraria, Romeo Endrigo y de Claudia Smareglia. Pasó gran parte de su infancia en su ciudad natal pero en febrero de 1947, debido a los cambios surgidos tras la Segunda Guerra Mundial, tuvo que mudarse junto a su madre (su padre había fallecido en 1939) a Brindisi (al sur de Italia) y después a Venecia. Esta experiencia la describió en su futuro éxito 1947.

Tuvo que dejar sus estudios para llevar dinero a casa y trabajó como ascensorista en el Hotel Excelsior de Venecia y como mensajero en el Festival de cine de Venecia y de la oficina de correos. Paralelamente aprendió, de forma autodidacta, a tocar la guitarra y pronto consiguió trabajo en diferentes bares, salas de fiesta y orquestas como la Orquesta de Ruggero Oppi o en la Orquesta de Riccardo Rauchi. En 1952 participó en un concurso musical celebrado en el Teatro Malibran de Venecia donde Sergio obtuvo el segundo puesto. Sergio paró su carrera, momentáneamente, en 1954 porque tenía que hacer el servicio militar.

En la Orquesta de Riccardo Rauchi conoció a Riccardo del Turco, que curiosamente se convertirá en su cuñado, y publicó su primer trabajo discográfico, un EP grabado a 45 revoluciones por minuto, Non occupatemi il telefono (1959). Además, la orquesta participó en el festival Burlamacco d’oro con Notte, luna notte (que luego será versionada por el eurovisivo Domenico Modugno) por el cual Sergio ganó un premio a la Mejor voz. La Orquesta de Riccardo Rauchi publicó seis discos con la discográfica La Voce del Padrone, donde Sergio ponía la voz y el contrabajo.

En 1960 firma un contrato con la discográfica Dischi Ricordi con la cual publicó Bolle di Sapone,  I toui vent’anni, La brava gente y Chiedi al tuo cuore. En Abril de 1961 participo en el Festival di Diano Marina con Gli innamorati sono sempre soli. En 1962 abandona la discográfica y firma con la RCA italiana donde publica una de sus canciones más famosas, Io che amo solo te; ese mismo año también publica su primer LP en solitario Sergio Endrigo, al que le siguió Endrigo (1963). En 1965, Sergio deja la RCA por la Fonit Cetra donde publica Mani bucate y Teresa; esta última canción no estuvo exenta de polémica, llegando a ser censurada por la RAI (ente público italiano), porque hablaba de relaciones con una chica que no era virgen.

En 1966 se presentó al Festival de San Remo con Adesso sí y publica su tercer LP, Endrigo. Volverá a San Remo en 1967 con Dove credi di andaré y en 1968, donde obtiene el primer premio, con Canzone per te que se convertirá en todo un éxito. Su popularidad y fama hacen que sea el elegido por la RAI para representar a Italia en el Festival de Eurovisión de 1968 con la canción Marianne. En Londres obtiene un relativo decepcionante décimo lugar con 7 puntos.

Tras el festival europeo Sergio publica otro disco titulado Endrigo que incluía su canción de San Remo y la de Eurovisión. En 1969 se vuelve a presentar a San Remo junto a la eurovisiva Mary Hopkin obteniendo un segundo lugar con Lontano dagli occhi, publica la canción de corte infantil The House y el disco La vita, amico, è l’arte dell’incontro, junto a Sergio Bardotti, que incluía la obra del poeta brasileño Vinicius de Moraes. En 1970 vuelve a San Remo, esta vez como compositor, con L’arca di Noè cantada por la eurovisiva Iva Zanicchi por el que obtiene el premio a la Mejor composición. Vuelve a presentarse en 1971 a San Remo, acompañado por la banda de rock progresivo New Trolls. Sergio volverá al festival italiano dos veces más en los setenta: en 1973 con Elisa Elisa y en 1976 con Quando c’era il mare. Entre sus experiencias en el festival italiano, Sergio publicó varios discos de temática infantil como L’arca (1972) o Ci vuole un fiore (1974).

Aprovechando su fama en Brasil, Sergio publica en 1979 el disco Exclusivamente Brasil que será el único suyo cantado íntegramente en portugués. Durante los ochenta y noventa, la carrera de Sergio se ralentiza. Entre sus publicaciones destacan: Mari del sud (1982), E allora balliamo (1986), Il giardino di Giovanni (1988), Grazie zia (1992), Qualcosa di meglio (1993) y varias antologías y recopilaciones. En 1986 vuelve por última vez a San Remo con Canzone italiana que fue la única no escrita por él. Su último trabajo discográfico fue Altre emozioni (2003) que incluía varias reediciones de sus temas más conocidos y algunos temas inéditos. En 2004, escribió su autobiografía titulada Quanto mi dai se mi sparo? Durante el siglo XXI estuvo muy comprometido con la infancia organizando diferentes actos y galas y formando parte de diferentes organizaciones.

Sergio Endrigo se casó en 1963 con Maria Giulia Bartolocci, que falleció en 1994, y tuvo una hija llamada Claudia. Desgraciadamente, Sergio falleció en Roma el 7 de septiembre de 2005 a causa de un cáncer de pulmón. Él esta enterrado en la localidad italiana de Terni junto a su familia. Sergio recibió varios homenajes en vida por parte de diferentes artistas italianos como Marisa Sannia (a quién Sergio escribió numerosas canciones), Orietta Berti, Roberta Flack o los eurovisivos Franco Battiato y Enrico Ruggeri. Póstumamente, artistas como Claudio Baglioni, Fiorella Mannoia, Giuni Russo, Danilo Sacco o Simon & Garfunkel le han homenajeado. Además se han celebrado diferentes conciertos en su nombre donde se recapitulaba su obra.